Его карьера развивалась стремительно, но органично. Дебют в кино в 1960 году («Обвал») остался почти незамеченным, но уже роль физика Артёма Манвеляна в пронзительной драме «Здравствуй, это я!» (1965) сделала имя Джигарханяна известным всему Союзу. За ней последовали десятки работ, каждая из которых становилась событием: чекист Артузов в «Операции „Трест“», эсер Прошьян в «Шестом июля», кузнец Уста Мукуч в «Треугольнике». В 1969 году по приглашению режиссёра Андрея Гончарова он переезжает в Москву и становится ведущим актёром Театра имени Маяковского. Роли, сыгранные там — Стенли Ковальски в «Трамвае „Желание“», генерал Хлудов в «Беге», Сократ в «Беседах с Сократом» — вошли в легенду. Всенародную любовь закрепило кино: горбатый Карп из «Места встречи изменить нельзя», Макс Ришар в «Тегеране-43», штабс-капитан Овечкин в «Неуловимых». Джигарханян работал как никто, соглашаясь на десятки ролей, озвучивая мультфильмы, участвуя в антрепризах. Позже он с иронией говорил, что «понизил требовательность», но за этим стояла огромная жажда работы и, как он сам признавался, желание заработать. В 1996 году он исполнил свою главную мечту — основал в Москве собственный театр, которым руководил до конца жизни, воспитав целое поколение артистов.